A bilingual, evidence-informed review of modern systemic therapy for metastatic prostate cancer — doublet and triplet intensification in the hormone-sensitive setting, sequencing in castration resistance, Lu-177-PSMA radioligand therapy, and PARP inhibitors for HRR-mutated disease.
For metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC), androgen deprivation therapy (ADT) alone is now considered inadequate for most patients. Randomized trials have consistently shown that adding an androgen receptor pathway inhibitor (ARPI) — abiraterone (LATITUDE), apalutamide (TITAN), enzalutamide (ARCHES/ENZAMET), or darolutamide (ARANOTE) — improves survival or radiographic progression-free survival over ADT alone. "Triplet" therapy adds docetaxel to ADT plus an ARPI: ARASENS (darolutamide) and PEACE-1 (abiraterone) demonstrated overall-survival benefit versus ADT plus docetaxel, with the advantage most consistent in high-volume disease (visceral metastases or multiple bone lesions). Meta-analyses including ARANOTE data suggest that for low-volume disease, an ADT-plus-ARPI doublet achieves comparable outcomes with less toxicity.
Para el cáncer de próstata metastásico hormonosensible (CPHSm), la terapia de deprivación androgénica (TDA) sola se considera hoy insuficiente para la mayoría de los pacientes. Los ensayos aleatorizados han demostrado de forma consistente que añadir un inhibidor de la vía del receptor androgénico (ARPI) — abiraterona (LATITUDE), apalutamida (TITAN), enzalutamida (ARCHES/ENZAMET) o darolutamida (ARANOTE) — mejora la supervivencia o la supervivencia libre de progresión radiográfica frente a la TDA sola. La terapia "triplete" añade docetaxel a la TDA más un ARPI: ARASENS (darolutamida) y PEACE-1 (abiraterona) demostraron beneficio en supervivencia global frente a TDA más docetaxel, con la ventaja más consistente en la enfermedad de alto volumen (metástasis viscerales o múltiples lesiones óseas). Los metaanálisis que incluyen los datos de ARANOTE sugieren que, en la enfermedad de bajo volumen, un doblete de TDA más ARPI logra desenlaces comparables con menos toxicidad.
PSMA-PET (e.g., Ga-68-PSMA-11, piflufolastat F-18) has largely displaced conventional imaging for staging high-risk and recurrent disease, detecting metastases at lower PSA levels. Guidelines also recommend germline and somatic tumor testing for all men with metastatic prostate cancer: homologous recombination repair (HRR) alterations — most importantly BRCA2 — open the door to PARP inhibitors, and mismatch-repair deficiency to pembrolizumab.
La PET-PSMA (p. ej., Ga-68-PSMA-11, piflufolastat F-18) ha desplazado en gran medida a la imagen convencional para estadificar la enfermedad de alto riesgo y recurrente, al detectar metástasis con niveles de PSA más bajos. Las guías también recomiendan pruebas germinales y somáticas del tumor en todos los hombres con cáncer de próstata metastásico: las alteraciones de la reparación por recombinación homóloga (HRR) — sobre todo BRCA2 — abren la puerta a los inhibidores de PARP, y la deficiencia de reparación de apareamientos erróneos, al pembrolizumab.
| TherapyTerapia | MechanismMecanismo | Key EvidenceEvidencia clave | Outcome HighlightDesenlace destacado | Best CandidatesMejores candidatos |
|---|---|---|---|---|
| ARPI (abiraterone / enzalutamide) | Androgen synthesis inhibition / AR blockadeInhibición de la síntesis androgénica / bloqueo del RA | COU-AA-301/302, PREVAILCOU-AA-301/302, PREVAIL | OS benefit; sequential ARPI-after-ARPI discouraged (cross-resistance)Beneficio en SG; se desaconseja ARPI tras ARPI (resistencia cruzada) | ARPI-naïve mCRPCCPRCm sin ARPI previo |
| Docetaxel / cabazitaxel | Taxane chemotherapyQuimioterapia con taxanos | TAX 327; CARD (cabazitaxel after ARPI + docetaxel)TAX 327; CARD (cabazitaxel tras ARPI + docetaxel) | CARD: cabazitaxel beat a second ARPI for rPFS and OSCARD: cabazitaxel superó a un segundo ARPI en SLPr y SG | Fit patients; rapid or visceral progressionPacientes aptos; progresión rápida o visceral |
| Lu-177-PSMA-617 (Pluvicto) | PSMA-targeted beta-emitting radioligandRadioligando emisor beta dirigido a PSMA | VISION (post-taxane); PSMAfore (pre-taxane)VISION (postaxano); PSMAfore (pretaxano) | PSMAfore: rPFS ~11.6 vs ~5.6 months vs ARPI switch; FDA expanded the pre-chemotherapy indication in March 2025PSMAfore: SLPr ~11.6 vs ~5.6 meses frente a cambio de ARPI; la FDA amplió la indicación prequimioterapia en marzo de 2025 | PSMA-PET-positive mCRPC after one ARPICPRCm PSMA-PET positivo tras un ARPI |
| PARP inhibitors | Synthetic lethality in HRR-deficient tumorsLetalidad sintética en tumores con déficit de HRR | PROfound (olaparib); TALAPRO-2 (talazoparib + enza); MAGNITUDE (niraparib + abi)PROfound (olaparib); TALAPRO-2 (talazoparib + enza); MAGNITUDE (niraparib + abi) | Largest benefit in BRCA1/2-altered disease; ARPI-PARP combos approved first-line for selected mutationsMayor beneficio en enfermedad con alteración de BRCA1/2; combinaciones ARPI-PARP aprobadas en primera línea para mutaciones seleccionadas | HRR/BRCA-mutated mCRPCCPRCm con mutación HRR/BRCA |
| Radium-223 | Bone-targeted alpha emitterEmisor alfa dirigido al hueso | ALSYMPCAALSYMPCA | OS benefit and skeletal-event delay; no effect on soft-tissue diseaseBeneficio en SG y retraso de eventos óseos; sin efecto sobre enfermedad de partes blandas | Symptomatic bone-predominant mCRPC without visceral metastasesCPRCm sintomático de predominio óseo sin metástasis viscerales |
The March 2025 FDA label expansion moved Pluvicto into the pre-chemotherapy mCRPC setting for patients considered appropriate to delay taxanes, substantially widening the eligible population; radioligand capacity and PSMA-PET availability remain practical bottlenecks in many regions. Trials are now testing Lu-177-PSMA even earlier, in the hormone-sensitive setting. Real-world registry data (e.g., ARON-3) suggest triplet therapy's advantage concentrates in patients with high metastatic burden, reinforcing volume-based selection. Coverage and availability vary by country and payer and should be verified locally.
La ampliación de la ficha técnica por la FDA en marzo de 2025 llevó Pluvicto al escenario del CPRCm prequimioterapia para pacientes en quienes es apropiado diferir los taxanos, ampliando sustancialmente la población elegible; la capacidad de radioligandos y la disponibilidad de PET-PSMA siguen siendo cuellos de botella prácticos en muchas regiones. Ahora hay ensayos que evalúan Lu-177-PSMA incluso antes, en la fase hormonosensible. Los datos de registros del mundo real (p. ej., ARON-3) sugieren que la ventaja del triplete se concentra en pacientes con alta carga metastásica, lo que refuerza la selección según el volumen. La cobertura y la disponibilidad varían según el país y el pagador, y deben verificarse localmente.